Su condición técnica y despliegue físico llamaron la atención del entonces Barcelona de Guardiola, quién decidió ficharlo para suplir las bajas del equipo durante la temporada 2010/2011; su constante lucha por el balón, entrega, coraje y amor por la camiseta, lo llevaron en ser el digno sucesor del «León de la Pobla», Carles Puyol. 
 
Mejor conocido como “El Jefecito”, debutó en River Plate de Argentina en el 2003 donde jugó por dos temporadas ganando un Torneo Clausura, allí se empezó a caracterizar por su solvencia defensiva y seguridad al momento de marcar a los delanteros rivales, cualidades que llamaron la atención de clubes europeos y de Sudamérica, pasando a jugar en el Corinthians de Brasil donde ganó un Campeonato Brasileño.
 
“Masche” abrió vuelo a Inglaterra para militar en el West Ham  y luego en el Liverpool donde estuvo cinco temporadas sin título alguno, se valorizó en este último y decidió fichar por el Barcelona, motivado por jugar con su compatriota Lionel Messi.
 
Desde ahí, empezó a ganarse poco a poco un lugar en la titular del equipo culé, recibiendo múltiples elogios por parte de los diferentes entrenadores del mundo, entre ellos, Guardiola que dijo: «A Mascherano no lo cambiaría jamás. Me parece el mejor fichaje del Barcelona en los últimos años. Es único». 
 
Mascherano jugando para el FC Barcelona (Foto de www.larepublica.pe)
La salida de Abidal del Barcelona y el retiro de Puyol, consolidaron la titularidad de Masche en el onceno blaugrana, ahí suplió con categoría las bajas que tuvo el equipo jugando en diferentes posiciones, como volante de contención y ahora como central.
 
Durante la presente temporada, se convirtió en pilar importante del esquema de Luis Enrique, siendo figura en diferentes encuentros, a pesar de no anotar goles, ha luchado cada balón, resultando golpeado y herido, pero eso no le ha ido impedimento para defender el arco culé.
 
Masche sale herido de París (Foto de www.sports.es)

Uno de sus momentos más traumáticos fue durante un partido ante el PSG por Champions League, donde se rompió el ligamento lateral interno de su rodilla derecha, lesión que lo alejó seis semanas de la cancha pero que lo fortaleció como jugador.

Dentro de sus múltiples partidos como central, se ha enfrentado a grandes rivales como Cristiano Ronaldo, Benzema, Falcao García, entre otros, siendo parte de nueve títulos internacionales para el Barcelona, lanzando a su equipo como firme candidato a conseguir el triplete esta temporada, su más reciente partido donde destacó fue en la semifinal de la Champions League contra el Bayern Múnich, triunfando 3-0 con goles de Messi y Neymar.
 
A falta de Puyol, está «El Jefecito», ese que le da seguridad al Barcelona de Luis Enrique, y que a la vez es líder de la nueva generación de futbolistas culés que prometen muchos éxitos para la institución.